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新研究:不同种族和地理背景的家系中IRD致病基因变异的分布

2021-11-06 12:10:04   栏目:热点分享   来源:青青星座网   原创
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编者按

 
常言道,生命不息,探索不止,对医学领域的探索更是如此。由加州大学圣地亚哥分校的科学家和加州大学圣地亚哥分校健康中心Shiley Eye Institute的科学家领导的国际研究团队,最近进行了一项关于遗传性视网膜变性(IRD)的研究,加深了人们对IRD如何影响不同地域人群的认识,促进了对IRD致病基因突变分布的理解,进一步了解了IRD的基因变异和表现。在此过程中,研究人员确定了可能导致这些疾病的新基因变异。该研究结果近期于PLOS Genetics上发表。

 

 

IRD严重威胁视力健康,治疗难

 
 
IRD是一组难治性眼科疾病,包括色素性视网膜炎、无脉络膜症等,这些疾病会导致患者进行性视力丧失及不可逆的视觉功能障碍,甚至失明,严重影响患者的生活质量。据报道,IRD具有高度的临床异质性和遗传异质性,其发病年龄、进展速度、疾病严重程度和临床症状差异很大。同一基因的变异也可能导致显著的不同表型以及不同的遗传模式。目前已知,至少有271个基因与IRD相关。美国食品和药物管理局已批准使用基因疗法治疗一种涉及RPE65基因的IRD,但对于其他200多种不同基因突变引起的其他IRD,暂无可以治愈或减缓疾病进展的治疗方法。

 

 
 

通过WGS分析破译三个种族人群中IRD的遗传结构

 
 
全基因组测序(WGS)是确定个体DNA序列的全部或接近全部的过程,它提供了一个人的整个基因组的全面画像,包括基因突变,可用于广泛的比较目的。研究人员对来自108个不相关家族谱系的409名IRD患者进行了WGS,旨在确定这些IRD患者患病的根本原因。研究参与者来自三个不同的地理区域:墨西哥、巴基斯坦和居住在美国的欧裔美国人,全部接受了眼科评估以确定视网膜表型。尽管本研究中的108个谱系之前已经使用多种方法检查了已知IRD基因的突变,包括靶向基因或突变筛选、连锁分析和外显子组测序,但在这些谱系中导致IRD的基因突变108个系谱未确定。
 
从所有参与者的血液样本中进行基因组分析,揭示了108个谱系中62个谱系的致病基因变异。在62个家族谱系中总共发现了94个基因变异,其中52个基因变异之前被确定为致病基因,其余42种尚未在IRD谱系中报告。令人惊讶的是,超过一半的新变异没有被列入基因组聚合数据库(一个国际基因组数据汇编)。除了这些发现之外,在21%的家族谱系中还观察到了复杂的致病基因型。总体而言,在63%的墨西哥参与者、60%的巴基斯坦参与者和48%的欧籍美国人中检测到了致病的基因变异。

图1. 已知IRD基因中具有新的潜在致病基因变异的谱系
 
该研究还发现了大量针对于研究人群的新的IRD致病基因突变,并揭示了导致IRD的突变类型。在八个家族谱系(13%)中,观察到非典型的基因突变,即意外的基因型:其中五个家族谱系的IRD患者,发生了一个以上的基因突变;一个具有家族内遗传异质性的家族谱系,同一个家族中的IRD患者,携带不同的IRD基因突变;一个家族谱系携带隐性的IRD致病基因突变,由于近亲结婚导致其子女获得该隐形致病基因突变且发病;以及一个家族谱系内的致病基因突变,该IRD患者存在一种其父母双方都不存在的新的基因突变。这些其他人群中没有报道过的新的基因突变中,墨西哥参与者中占比75%,欧籍美国人参与者中占比54%,巴基斯坦参与者中占比20%。

 

 

总 结

 
 

研究揭示了具有不同种族和地理背景的家系中IRD致病基因变异的分布;已知IRD基因变异对这三个人群中疾病病理学的贡献与在全球其他人群中观察的结果相似;在三个人群中导致IRD的一系列基因突变,确定了大量新的潜在的致病基因变异,这些基因变异特定于相应人群或在基因组聚合数据库中未报告,并阐明了这些不同全球人群中IRD的遗传结构。研究人员强调,新发现促进了对这三个不同人群中IRD致病基因突变分布的理解,这将进一步了解IRD的基因变异和表现。反过来,这将有助于设计适用于全球人群的更有效的基因检测、遗传咨询和治疗选择的决策。

 

参考资料:https://medicalxpress.com/news/2021-10-genomic-revealing-diverse-populations-inherited.html

 

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